V prvej časti príbehu pod názvom Barbar so štítom Rimana sme sledovali spontánne uzdravenia niektorých typov rakoviny liečivou horúčkou. Horúčka ako sprievodný vonkajší príznak masívnej infekcie zároveň znamenala mobilizáciu imunitného systému, ktorý spolu s infekciou zneškodnil aj nádorové bunky. Poznatok vyústil do zavedenia tzv. Coelyho toxínov do medicínskej praxe na prelome 19. a 20. storočia, ktoré vyvolávali liečovú horúčku a následný ústup niektorých typov nádorov. 

Teória imunity

Na prelome 19. a 20. storočia prebiehal výskum imunity aj na teoretickej úrovni. Jedným z hlavných priekopníkov teórie o imunitnej reakcii organizmu sa stal nemecký vedec Paul Ehrlich (1854 – 1915). Teoreticky potvrdil Coleyho pozorovania o potlačení nádoru imunitnou reakciou. „Život je… chemická príhoda“ prehlásil budúci držiteľ Nobelovej ceny za prínos v imunológii (1908) ešte ako školák. Ehrlichovo laboratórium sa, okrem iného, preslávilo objavom prvého účinného antibiotika na syfilis, spôsobujúceho na prelome storočí doslova sexuálnu epidémiu. Kdesi v tieni ostal Ehrlichov prorocký koncept tzv. magickej guľky (Zauberkugel). Veril, že možno objaviť zlúčeninu, ktorá dokáže selektovať patogén spôsobujúci ochorenie a zároveň niesť toxín, ktorý zacielený patogén zneškodní. Sto rokov vopred tak prorokoval súčasný hit onkológie – tzv. konjugované protilátky, ktoré dokážu zacieliť konkrétnu molekulu nádorovej bunky a priniesť liečivú nálož priamo do nej. V mikrokozme nášho organizmu možno tieto lieky pripodobiť kozmickej lodi plnej výbušniny, ktorá pasuje a pristáva len do konkrétneho doku poškodenej vesmírnej stanice. 

abb 3 alternativpaul ehrlich in seinem laboratorium 1910 wiki 0 - Symfónia tónov v onkológii – Dejiny imunoterapie (2. diel)
Paul Ehrlich

Na Ehrlichove poznatky postupne nadväzovali vedci, aby vyskladali korálku po korálke náhrdelník našej imunity. Postupne ponavliekali objavy: T lymfatických buniek (Jacques Miller, 1967), dendritických buniek (Steinman 1973), popis prirodzených zabíjačských buniek (Natural Killer Cells, Klein, 1975). 

Mozartova súhra tónov v onkológii

Výnimočné miesto v tomto období zastával Lloyd John Old (1933 – 2011). Vedec, ktorý nikdy neslúžil v lekárskej praxi priamo pacientom, ale zasvätil svoj život laboratóriu. Tomu laboratóriu, v ktoré verila aj Mária Curie-Skłodowska. Bolo to v časoch (60. roky 20. storočia), keď imunoterapia nepatrila k mainstreamu onkológie. Naopak popri chirurgii a rádioterapii sa prudko rozvíjal smer systémovej liečby, zvanej chemoterapia. V snahe poraziť nekompromisné šírenie rakoviny v tele – onej Galénovej miazgy, ktorá prúdi kmeňom stromu do vzdialených konárov – sa vedci usilovne zaoberali chemickým vykynožením rakoviny. Od polovice 20. storočia skúmali tisícky chemických zlúčenín na zničenie nádorových buniek, hľadajúc vhodné chemoterapeutické režimy pre jednotlivé typy nádorových ochorení a dosahovali aj prvé úspechy. Pokusy s chemoterapiou v 50. a 60. rokoch azda najviac vystihujú 300 rokov staré slová osvietenca Voltaira: „Doktori predpisujú lieky, o ktorých vedia málo, proti chorobám, o ktorých vedia ešte menej, ľuďom, o ktorých nevedia nič”. Prvé úspechy s remisiami pacientov však prinášali odhodlanie medicínskeho sveta definitívne rakovinu poraziť.    

V tom čase Lloyd J. Old pracoval kdesi na okraji hlavného prúdu onkológie, v stojatých vodách imunológie nádorov. Všetko nasvedčovalo tomu, že vedec tam len zbytočne uviazne v plytčine poznania. Lloyd však veril, že najlepším spôsobom boja proti rakovine je obrovská sila imunitnej odpovede, nie pilulky a lieky! Nepochyboval, že imunoterapia sa raz stane popri chirurgii, rádioterapii a chemoterapii akýmsi štvrtým pilierom onkológie. Jeho výskum sa uberal viacerými smermi. Oživil starú myšlienku zapojiť baktérie do boja proti nádorom. V roku 1958 použil BCG vakcínu (skratka po objaviteľoch Bacille Calmette-Guérin) proti tuberkulóze. Tá obsahuje oslabené baktétie a vyvoláva imunitnú reakciu organizmu. Oldovo laboratórium prevádzalo pokusy s vakcínou na liečbu nádorov močového mechúra u myší. V 70. rokoch 20. storočia sa toto Lloydovo poznanie oživilo a BCG vakcína sa začala exmeprimentálne využívať v klinickej praxi na ľuďoch. Onkológ Štefan Korec – prvý porevolučný riaditeľ Národného onkologického ústavu v Bratislave – si spomína, ako v 70. rokoch skúšali túto metódu pri liečbe rakoviny s najhoršou povesťou” – pri malígnych melanómoch.

Lloyd J. Old M.D. c. 1995 - Symfónia tónov v onkológii – Dejiny imunoterapie (2. diel)
Lloyd John Old

Výskum účinku BCG vakcín vtedy prebiehal divoko. Robili sa pokusy s externým podaním priamo na pokožku ale aj injekčne, s cieľom vyburcovať imunitný systém. Pri melanómoch nemala vakcína úspech. Ako autorka textu si dovolím prispieť do veľkých dejín aj osobným rodinným príbehom. Môjmu strýkovi diagnostikovali uprostred 70. rokov nádor na kosti (sarkóm) v bedre. Lekári mu nedávali žiadnu nádej, strýko mal perspektívu niekoľkých mesiacov života v ťažkých bolestiach. Onkológovia – medzi nimi aj doktor Štefan Korec – podávali mladému oteckovi rodiny BCG vakcínu, ktorá vyvolávala horúčky. Pacient sa dostal na niekoľko desaťročí do remisie a prežil plnohodnotný život. BCG vakcína sa stala oficiálne prijatou metódou pri liečbe rakoviny močového mechúra. Principiálne išlo o „alternatívu” Coelyho toxínov. Liečba prebiehala na tzv. nešpecifickej reakcii imunitného systému, t. j. v dôsledku prítomnosti vonkajšieho nepriateľa sa zmobilizovala obrana légií, ktoré sekali, takpovediac, hlava-nehlava.

Ideálnou víziou protinádorovej liečby však nie je tento druh boja „Proti všetkým”, ale presne namierená (špecifická) reakcia imunitného systému či liečiva výlučne proti domácim zradcom (nádorovým bunkám). „Ľudia si možno neuvedomujú, aký obtiažny problém predstavuje liečba rakoviny…Ako nájsť látku, ktorá by, povedzme, dokázala ľavé ucho rozpustiť a pravé nepoškodiť. Taký malý je rozdiel medzi rakovinovou bunkou a bunkou normálnou, teda jej pôvodným variantom.” Konštatoval Oldov predchodca vo výskume rakoviny William H. Woglom. 

Lloyd J. Old držal s vytrvalosťou maratónca štafetu výskumu ďalej, napriek tomu, že v atletike onkológie kraľovali iné disciplíny. Veril a skúmal, že „na rakovinovej bunke je niečo jedinečné, čo ju odlišuje od normálnych buniek, a tento rozdiel dokáže rozpoznať imunitný systém tela“ L. J. Old do detailu skúmal nádorové aj imunitné bunky, hľadal zhody aj rozdiely až na molekulárnej úrovni bunky. Na nádorových bunkách sa mu podarilo indentifikovať tzv. antigény. Antigén je akákoľvek látka, ktorá dokáže vyvolať imunitnú odpoveď. Spomeňme si na rohy vytŕčajúce z prilby barbara (nádorovej bunky). Odbornejšie povedané, antigén je molekula exprimovaná na povrchu nádorovej bunky, ktorá môže byť rozpoznaná imunitným systémom. Ide teda o špecifický znak, ktorý nádorovú bunku prezrádza. Zväčša sa nenachádza na zdravých bunkách, alebo len v minimálnej miere. Práve objav antigénov a iných markerov nádorových budniek umožnil vznik liekov v duchu Ehrlichových Zauberkugel, ktoré špecificky cielia na konkrétny znak nepriateľa a vysielajú presne namierené strely. 

NCI at a glance 16 9 - Symfónia tónov v onkológii – Dejiny imunoterapie (2. diel)
National Cancer Institute, Bethesda MD, USA

Na detailoch výskumu nádorových aj imunitných buniek a následnej cielenej liečby sa podieľali stovky výskumníkov počas vyše štyroch desaťročí. Bol medzi nimi aj Štefan Korec. V 70. rokoch pôsobil v National Cancer Institute v Bethesde, Maryland na oddelení imunológie nádorov pod vedením Rolanda Habermana. „Chef of many papers”, ako ho prezývali pre širokú publikačnú činnosť (vydal vyše 700 vedeckých článkov), prispel so svojím tímom k výskumu prirodzených zabíjačských buniek (Natural Killer Cells). Štefan Korec si ako objekt hlavného záujmu vybral granulocyty. „Zistil som však, že ide o pomerne hlúpe bunky, ktoré majú na starosti prvú reakciu na nepriateľa.”  

Základom úsilia vedcov bola detailná znalosť všetkých „tónov”. Pôvodným záujmom Lloyda J. Olda bola hra na husle, ktoré šudoval až v Paríži. Keď pochopil, že z neho nikdy nebude najlepší huslista sveta, chcel sa stať aspoň šampiónom v poznaní a použití imunitných buniek proti rakovine. Kým odišiel na dôchodok a neskôr skonal na pokročilý karcinóm prostaty, visel na stene jeho kancelárie Wolfgang Amadeus Mozart. Umenie spájať jednotlivé tóny bolo odmenené symfóniou, ktorá hrá v súčasnej onkológii prvé husle. 

Maskovací manéver barbara

K prudkému rozvoju imunoterapie dochádza od prelomu tisícročí. Imunoterapia prináša zvrat beznádejnej prognózy pre mnohých pacientov s agresívnymi podtypmi rakoviny. Práve takej, ktorá predtým záhadne unikala nielen imunitnému systému, ale aj účinnej liečbe.

V našom tele sa každú sekundu obnovuje 3,8 milióna buniek – pri takej produkcii kópií je vysoká pravdepodobnosť, že dôjde k chybám, ktoré povedú k nekontrolovanému deleniu buniek. Každá nádorová bunka pochádza z nás samých. Imunitný systém zdravého človeka denne rozpoznáva poškodené a abnormálne (aj nádorové) bunky, ktoré následne likviduje. Časť z nich imunitný systém rozpozná a zničí, časť nestihne upratať na smetisko, nuž a niektorí z týchto vnútorných zradcov uniknú kontrole. Dokážu totiž prekabátiť našu obranu rafinovaným maskovacím manévrom. Takýto zradca ukáže bielej krvinke falošný znak – masku, ktorou oznamuje: „Ja som tvoja zdravá bunka, mňa neznič!” Barbar si namiesto prilby s rohami nasadí prilbu a štít typického Rimana. 

2024 08 28 09 09 33 doc. Korec - Symfónia tónov v onkológii – Dejiny imunoterapie (2. diel)
Štefan Korec

Aký je mechanizmus tohto maskovacieho manévru? T bunky – teda bunky nášho imunitného systému (ktoré sa denne podieľajú na ničení nádorových buniek) majú na svojom povrchu molekulu nazývanú PD-1. PD-1 pôsobí v zdravých tkanivách ako tzv. kontrolný bod, čiže ako brzda, ktorá zabezpečuje, aby sa naše T bunky neobrátili proti zdravým bunkám v tele a nevyvolali neprimeranú imunitnú reakciu. Ak táto brzda nefunguje správne, imunitný system sa odbrzdí a môže dôjsť napríklad k autoimúnnym ochoreniam. Vtedy imunitné bunky začnú napádať vlastné zdravé bunky. Niektoré nádorové bunky tento bezpečnostný mechanizmus zneužívajú. Nádorová bunka totiž zobrazuje na svojom povrchu proteín (bielkovinu) nazývaný PD-L1 alebo PD-L2. Keď sa PD-L1 alebo PD-L2 nádorovej bunky viažu s PD-1 na T bunkách imunitného systému, T bunky sa deaktivujú. Dostávajú totiž signál Nechaj ma, som normálna zdravá bunka”. Túto masku využívajú nádorové bunky rôznych druhov rakoviny, napr. malígne melanómy, nádory pľúc alebo agresívne podtypy rakoviny prsníka.  Vždy boli spojené s horšou prognózou prežitia pacienta. Za popis mechanizmu „úniku“ získali americký imunológ James Allison spolu s japonským profesorom Tasuku Honjom v roku 2018 Nobelovu cenu. Ich výskum prebiehal nezávisle od seba a viedol už na prelome tisícročí k vývoju pokrokovej účinnej liečby. 

Barbar v službách onkológie 

Azda by sa James Allison neurazil za prirovnanie, ktoré má viac ako vonkajší zjav vyjadriť neskrotnú silu, ktorú vniesol do liečby rakoviny. Štefan Korec spomína: Keď som ho pred mnohými rokmi prvý raz videl, upútal ma svojím netradičným zjavom. Ostro kontrastoval s uhladenými pánmi profesormi. Na prvý pohľad prezrádzal niečo iné. Mal málo upravené vlasy a nekontrolovanú nadváhu. Ako keby práve prišiel z laboratória.” Osud Jamesa Allisona bol úzko prepojený s rakovinou už od ranného detstva. Matka mu ako desaťročnému zomrela na lymfóm, neskôr prišiel pre zhubné ochorenie o dvoch strýkov. Už od 80. rokov sa zaoberal výskumom jadra rímskych légií – T lymfocytmi. Objavil na nich brzdu, ktorá tlmí imunitnú reakciu – už spomínaný kontrolný bod. Vyvinul protilátku, ktorou dokázal imunitný systém opäť odbrzdiť, a v roku 1994 prvýkrát vyliečil malígny melanóm na svojich laboratórnych myškách. O 10 rokov nato preniesol účinnú protilátku ipilimubab (Yervoy) do ľudskej arény. 

Sharon Belvinová mala len 22 rokov, keď jej diagnostikovali metastatický malígny melanóm. Agresívny druh rakoviny kože sa rozšíril do pľúc (kde našli 30 ložísk) a mozgu, čo nasvedčovalo neodvratnému a rýchlemu koncu pacietky. Metastázy na mozgu sú zväčša ťažko liečiteľné napríklad chemoterapiou, nakoľko prirodzená obrana nášho centra – tzv. mozgovo-encefalická bariéra – chráni mozog pred prienikom látok, ktoré by mohli mozgu škodiť. Preto býva liečba mozgových metastáz náročná a zväčša zameraná len na lokálne zníženie masy rastúcich metastáz, napr. rádioterapiou. Sharon Belvinová bola teda pre svoj beznádejný stav najlepšiou adeptkou na skúšku Allisonovej protilátky. Jediné podanie znamenalo, že mestastázy na pľúcach aj na mozgu zmizli a Sharon sa dostala do dlhoročnej kompletnej remisie. Písal sa rok 2004 a bol to v onkológii nevídaný zázrak! Svetlo sveta uzrel prvý tzv. checkpoint inhibitor. Brzda imunitného systému bola odbrzdená a légie začali robiť svoju prácu. „Bolo posilňujúce vedieť, že to bol môj imunitný system, ktorý urobil túto prácu,” poznamenala Sharon.

image - Symfónia tónov v onkológii – Dejiny imunoterapie (2. diel)
Sharon Belvinová

Mladším súrodencom medzi checkpoint inhibítormi je liek pembrolizumab (Keytruda). Tento liek sa naviaže na molekuly PD-1 na T-bunkách imunitného systému a zabraňuje tak interakcii medzi PD-1 T bunky a PD-L1/PD-L2 nádorovej bunky. Liek si môžeme zjednodušene predstaviť ako ďalekohlad, ktorý používa naša T imunitná bunka na to, aby rozpoznala všetky falošné masky – falošné rímske prilby a štíty barbarov. Liek sa úspešne používa aj na Slovensku pri rakovine prsníka, pľúc či melanómoch. Jednou z podmienok je, aby nádorové bunky pacienta vykazovali na svojom povrchu falošnú masku – PDL 1 a PDL 2 marker. Liečba už teda nezávisí od toho, v akom orgáne nádor rastie, ale od konkrétnych znakov nádorovej bunky v prsníku či v pľúcach. 

Vlastná imunita môže poraziť rakovinu! Táto veta dnes platí viac, ako kedykoľvek predtým. Viedla k nej trpezlivá a kľukatá cesta poznania nádorovej a imunitnej bunky. Vystáli ju po desaťročia stovky vedcov na jednom mieste – v laboratóriu! 

Namiesto záveru. Ako súvisí onkológia a história?

V oboch odboroch je podstatné hlboko porozumieť mechanizmom procesov, ktoré sa nám odohrávajú pred očami. V ich pochopení je zakódovaný kľúč k uzdraveniu. Či ide o rakovinu v tele alebo malígne procesy v spoločnosti. In vivo veritas“, poznamenal raz Lloyd J. Old. 

Použitá literatúra

  • Dettmer, Philipp. Imunita. Cesta dovnútra záhadného systému, ktorý vás drží pri živote. Tatran 2022. 
  • Jackon, Robert. Saint Peregrine, O. S. M. – the patron saint of cancer patients. In CMA Journal 1974, vol. 111, 19. october, s. 826-827.
  • Korec, Štefan. Imunoterapia. In Onkoinfo.sk. Dátum zverejnenia: 29. 2. 2024. Elektronický zdroj [https://onkoinfo.sk/imunoterapia/]
  • Korec, Štefan. Imunoterapia je najúčinnejšou liečbou malígneho melanómu. In Denník N. Dátum zverejnenia: 5. 10. 2018. Elektronický zdroj [https://dennikn.sk/1250768/imunoterapia-je-najucinnejsou-liecbou-maligneho-melanomu-na-slovensku-nie-su-lieky-schvalene/]
  • Krone, Bernd – Kölmel Klaus F. – Grange, John M. The biography of the immune system and the control of cancer: from St Peregrine to contemporary vaccination strategies. In BMC Cancer 2014, 14. doi: 10.1186/1471-2407-14-595
  • Levine, David B. The Hospital for the Ruptured and Crippled: William Bradley Coley, Third 
  • Surgeon-in-Chief 1925–1933. In HSS Journal 4 (1), 2008. 
  • Petr, Jaroslav. Jak šli dějiny imunoterapie. In Medical Tribune. Dátum zverejnenia 28. 4. 2014. Elektronický zdroj: [https://www.tribune.cz/archiv/jak-sly-dejiny-imunoterapie/]
  • Šlampa, Pavel. Žlutý kopec. Historie léčby zářením v Brně na Žlutém kopci. Praha 2018, s. 10.
  • Vitello, Paul. Lloyd J. Old, Champion of Using Cells to Fight Cancer, Dies at 78. In The New York Times. Dátum zverejnenia: Dec. 4. 2011. 
  • Mukherjee, Siddhartha. Vládkyně všech nemocí. Příběh rakoviny. Brno 2015.

ZofiaLysa - Symfónia tónov v onkológii – Dejiny imunoterapie (2. diel)

Vyštudovala odbor história-estetika na Filozofickej fakulte Univerzity Komenského v Bratislave. Je vedeckou pracovníčkou Historického ústavu Slovenskej akadémie vied. Špecializuje sa na dejiny Bratislavy v stredoveku, sociálnej štruktúre a mestskému právu. Pracuje na projekte Ars moriendi. Fenomén smrti v stredovekom Uhorsku. Zaujíma sa aj o dejiny liečby nádorových ochorení a pomáha pri propagácii portálu Onkoinfo.sk, ktorý prináša onkologickým pacientom dôveryhodné a odborné informácie zo všetkých oblastí života s nádorovým ochorením.